Imatinib: ¿una nueva opción quimiopreventiva en la poliposis adenomatosa?
- http://orcid.org/0000-0002-3341-9962Angélica Tobón 1 ,
- Pol Olivas 2 ,
- Teresa Ocaña 2 ,
- María Pellisé 2 ,
- Francesc Balaguer 2
Afiliaciones de autor
Resumen
Los pacientes con poliposis adenomatosa, generalmente definida como pacientes con> 10 pólipos adenomatosos en el colon y recto, tienen un mayor riesgo de cáncer colorrectal (CCR). Dado que el tratamiento quirúrgico y endoscópico no elimina por completo la posibilidad de futuros pólipos o neoplasias extraintestinales, existe una necesidad médica insatisfecha de identificar agentes farmacológicos para retrasar las intervenciones quirúrgicas mayores. Presentamos dos casos de pacientes con poliposis adenomatosa que desarrollaron leucemia mielógena crónica y fueron tratados con imatinib como parte de su quimioterapia. Se observó una regresión sostenida de los pólipos colónicos documentada en ambos casos después del inicio del inhibidor de la tirosina quinasa. A pesar de la presencia de posibles factores de confusión,http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
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Introducción
Los pacientes con poliposis adenomatosa, generalmente definida como pacientes con> 10 pólipos adenomatosos en el colon y recto, tienen un mayor riesgo de cáncer colorrectal (CCR). La poliposis adenomatosa familiar (FAP) es un trastorno hereditario autosómico dominante causado por mutaciones en los genes APC o MUTYH y caracterizado por el desarrollo progresivo de múltiples adenomas en el colon y el recto. 1 2En una proporción significativa de pacientes, la poliposis adenomatosa no está asociada a una mutación de la línea germinal. En FAP, se recomienda la vigilancia de colonoscopia regular hasta que se planifique la colectomía. Sin embargo, existen muchas complicaciones potenciales asociadas con la cirugía, y no evita la vigilancia gastrointestinal inferior en pacientes con retención del recto o la bolsa ileal. En consecuencia, en este grupo de pacientes, es fundamental desarrollar estrategias para la prevención del desarrollo tanto del adenoma como del CCR. La quimioprevención se refiere a una intervención farmacológica para detener o revertir el proceso de carcinogénesis. Dado que la quimioprevención está destinada a tomarse durante períodos prolongados, debe cumplir ciertos requisitos, como baja o nula toxicidad, facilidad de administración y rentabilidad. 3Si bien se han probado múltiples agentes farmacológicos (es decir, sulindac, inhibidores de la COX-2) para este propósito, la quimioprevención aún no es el estándar de atención en la PAF. 4 5
A continuación, describimos dos casos clínicos de pacientes con poliposis adenomatosa a los que se les administró imatinib, un inhibidor de la tirosina quinasa, como parte del tratamiento de una entidad hematológica (leucemia mielógena crónica, LMC). A pesar de la presencia de posibles factores de confusión, creemos que las presentes observaciones merecen más investigación sobre el papel potencial del imatinib como agente quimiopreventivo.
Caso 1
El primer caso es el de un varón de 69 años con antecedente de trasplante de corazón en 2001 por miocardiopatía isquémica (tratamiento actual ciclosporina 75 mg / día, azatioprina 50 mg / día y ácido acetilsalicílico (AAS) 100 mg / día), cistectomía radical por tumor urotelial manejado con uretroileostomía tipo Bricker en 2009, enfermedad renal crónica en hemodiálisis desde 2015 y diagnóstico de LMC Filadelfia positiva (transcripción de fusión BCR-ABL) en 2011. El paciente fue tratado con imatinib 300 mg / día de 2011 a 2015, interrumpido por enfermedad renal crónica, iniciando dasatinib (un inhibidor altamente potente de BCR-ABL) 50 mg / día en 2015. El paciente participó en el programa de cribado poblacional de CCR en 2016 y presentó una prueba inmunoquímica fecal positiva .Se sometió a una colonoscopia de detección en julio de 2016 con una preparación deficiente y encontró 50 pólipos en todo el colon que se clasificaron como Paris 0-Is y 0-IIa (tamaños de 6 a 12 mm) (figura 1A ). El examen sólo pudo alcanzar el ángulo hepático. Debido a lo incompleto del procedimiento y la mala preparación, solo se resecaron cuatro pólipos en el recto, con el reporte de anatomía patológica mostrando adenomas tubular-vellosos con displasia de bajo grado. La paciente tenía antecedentes familiares de CCR (dos tíos abuelos maternos a la edad de 76 años, un tío abuelo y una prima materna mayor de 60 años). Se realizó un análisis genético de la línea germinal que fue negativo para MUTYH y APCmutaciones. Por comorbilidades, de acuerdo con el paciente, no se indicó tratamiento ni vigilancia. En cuanto al tratamiento de la LMC, en 2017 se suspendió dasatinib por complicación pulmonar asociada (derrame pleural y fibrosis pulmonar) y se reinició imatinib a principios de 2018, inicialmente a 400 mg / día con reducción paulatina a 200 mg como consecuencia de infecciones infecciosas asociadas. complicaciones. A finales de 2018 presentó dolor abdominal y cambio de hábito intestinal con diarrea. Se descartó etiología farmacológica e infecciosa y se repitió un estudio de colonoscopia, esta vez llegando al ciego con la preparación adecuada. Se identificaron divertículos en el colon sigmoide y se identificó un solo pólipo sésil de 5 mm en el recto manejado con polipectomía de lazo frío ( figura 1B, C). El informe anatomopatológico mostró un adenoma tubular con displasia de bajo grado.
Figura 1
Caso 1. (A) Colonoscopia previa a la administración de imatinib, se muestra un pólipo sésil de 10 mm. (B) y (C) Colon descendente explorado con LCI (imagen en color vinculada; FUJIFILM) después de la administración de imatinib durante 1 año.
Caso 2
Un hombre de 33 años con una variante de línea germinal patógena de APC inició la vigilancia en nuestro centro en 2014. La colonoscopia mostró 100 adenomas <10 mm en todo ese colon, con preservación rectal ( figura 2A ). El paciente participó en el ensayo clínico aleatorizado CPP-FAP-310 ( NCT01483144 ) destinado a determinar si la combinación de eflornitina más sulindac era superior a sulindac o eflornitina como agentes únicos para retrasar el tiempo de cualquier evento relacionado con FAP. 6Inició la medicación de prueba (eflornitina sola) en octubre de 2014. La colonoscopia de vigilancia en noviembre de 2015 evidenció 10-12 pólipos de 1-3 mm en el colon ascendente, sin pólipos en el resto del estudio. El ensayo se extendió hasta enero de 2017, cuando se suspendió la eflornitina debido al diagnóstico de LMC Filadelfia positiva (BCR-ABL). El paciente inició tratamiento con imatinib a dosis de 400 mg / día, con adecuada tolerancia y respuesta clínica al tratamiento. La colonoscopia de vigilancia en septiembre de 2017 no mostró evidencia de lesiones en el colon. Posteriormente, en septiembre de 2020, se realizó un control endoscópico y solo se observaron alrededor de 10 pólipos <3 mm en el recto-sigmoides ( figura 2B ).
Figura 2
Caso 2. A) Colonoscopia con cromoendoscopia con índigo carmín que muestra varios pólipos sésiles de 1-3 mm de tamaño en el colon descendente. (B) Colon transverso tras la administración de imatinib durante 30 meses sin pólipos.
Discusión
Imatinib es un derivado de la 2-fenilaminopirimidina, un potente inhibidor dirigido contra las proteínas tirosina quinasas, que incluyen BCR-ABL, c-kit y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R). 7 En la LMC, el fármaco parece actuar principalmente al ocupar el sitio de unión de ATP de la oncoproteína BCR-ABL y, por lo tanto, previene la fosforilación del sustrato e interrumpe el contacto con la proteína efectora, lo que resulta en la anulación de la función enzimática de la BCR. -Oncoproteína ABL. 8 Aunque su mecanismo de acción no está directamente implicado en la prevención del desarrollo de lesiones precursoras del cáncer en el colon, describimos dos casos en los que se observa regresión de los pólipos tras la administración.
El mecanismo potencial preciso de imatinib en la carcinogénesis colorrectal sigue siendo poco conocido. Hasta la fecha, se sabe que los receptores de tirosina quinasa EphB regulan el posicionamiento y promueven la proliferación de células madre y progenitoras intestinales. 9 10 En el crecimiento tumoral, estos receptores juegan un papel doble, actuando como promotores tumorales durante el desarrollo del adenoma, pero como supresores tumorales en la progresión al CCR invasivo. 11 12 La evidencia experimental sugiere que la inhibición de la vía de señalización de EphB por imatinib en la célula podría explicar la supresión del desarrollo de tumores intestinales. La relación de esta vía con la inhibición de las señales de transducción de PDGF-R o c-Kit sigue sin estar clara. En el caso reportado por Itsukuma et al , 13los autores describieron que el análisis inmunohistoquímico de los adenomas no mostró expresión de c-Kit y los anticuerpos anti-PDGFR alfa (PDGFRA) no proporcionaron información concluyente sobre la expresión de PDGFRA. Hay estudios experimentales [ 10 14] en los que se demostró que los receptores de tirosina quinasa EphB promueven la proliferación de células madre y progenitoras intestinales. También determinaron el efecto inhibidor de imatinib sobre este receptor en un modelo con ratones Knockout con una mutación APC . 10El tratamiento con imatinib inhibió los efectos promotores de tumores de la señalización de EphB en ratones Knockout, sin atenuar la supresión tumoral mediada por EphB, lo que demuestra un papel de la señalización de EphB en el inicio de tumores intestinales. El régimen de tratamiento con imatinib extendió la vida útil de los ratones Apc Min / + y redujo la proliferación celular en secciones cultivadas de adenomas de pacientes con poliposis adenomatosa familiar.
Divulgamos dos casos de poliposis adenomatosa y LMC ambos tratados con imatinib. La coexistencia de estas dos entidades es muy rara, encontrándose solo en casos clínicos como el publicado en 2007 por Itsukuma et al 13 , en el que un hombre de 38 años con una PAF complicada por LMC fue tratado con imatinib logrando resultados hematológicos. y remisión citogenética en 6 meses. Numerosos pólipos, de 2 a 3 mm de diámetro, observados en el recto antes de la administración de imatinib, retrocedieron en tamaño, pero no en número, después de 1 año de tratamiento con imatinib. En nuestros casos, hubo una regresión total de los pólipos respecto a los visualizados en los estudios endoscópicos iniciales con un abordaje terapéutico similar.
Aunque no podemos inferir causalidad en ninguno de nuestros casos, creemos que nuestra observación merece más estudios. Respecto al caso 1, si bien el paciente inició tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa en 2011, esta medicación tuvo que ser ajustada, modificada y reiniciada de forma continua en 2018 por sus múltiples comorbilidades, entre las que destaca la enfermedad renal crónica que entró en etapa final. Una vez que el paciente recibió tratamiento con imatinib, se notó sorprendentemente que los pólipos casi desaparecieron en comparación con el examen anterior.
En el caso 2, un paciente con una mutación de la línea germinal en el gen APC, 1 existe un claro factor de confusión que es haber recibido eflornitina, un agente quimiopreventivo activo durante 27 meses antes del inicio de imatinib. Eflornitina (también conocida como DMFO) es un inhibidor irreversible de la ornitina descarboxilasa. Esta enzima normalmente está regulada negativamente por APC y sobreexpresada en tejidos tumorales. En nuestro caso, en el marco del estudio, ya observamos una respuesta clínica a los 12 meses de tomar este medicamento. Sin embargo, a pesar de suspender la eflornitina, mostró una respuesta sostenida con la desaparición de los pólipos 3 años después, mientras continuaba con imatinib.
En resumen, describimos dos casos que destacan el efecto potencial del imatinib como agente quimiopreventivo en la carcinogénesis colorrectal. El imatinib suele ser bien tolerado, pero la administración a largo plazo conlleva efectos secundarios graves, incluida la cardiotoxicidad. 15 Sin embargo, el tratamiento a corto plazo o intermitente reduciría sustancialmente los efectos secundarios y podría reducir potencialmente la carga de pólipos en casos graves de duodeno o recto / bolsa. Aunque todavía es especulativo, si se confirma esta hipótesis, el imatinib podría evaluarse adecuadamente como fármaco quimiopreventivo en el contexto de pacientes con PAF.
Expresiones de gratitud
Agradecemos a la Clínica de Cáncer Colorrectal de Alto Riesgo y a la Unidad de Endoscopia de la clínica del Hospital por brindar las instalaciones y por su arduo trabajo en este estudio.
Referencias
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Notas al pie
- Colaboradores FB fue responsable del concepto y diseño del estudio. AT, TO y PO fueron responsables de la adquisición de datos, análisis e interpretación. AT, PO y FB redactaron el manuscrito. MP, FB y AT contribuyeron a la revisión final del manuscrito. FB fue responsable de la supervisión del estudio.
- Financiamiento Los autores no han declarado una subvención específica para esta investigación de ninguna agencia de financiamiento en los sectores público, comercial o sin fines de lucro.
- Intereses en conflicto Ninguno declarado.
- Se obtuvo el consentimiento del paciente para la publicación .
- Declaración de disponibilidad de datos Todos los datos relevantes para el estudio se incluyen en el artículo o se cargan como información complementaria y los datos adicionales están disponibles a pedido.
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© Autor (es) (o su empleador (es)) 2020. Reutilización permitida bajo CC BY-NC. Sin reutilización comercial. Ver derechos y permisos. Publicado por BMJ. http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/Este es un artículo de acceso abierto distribuido de acuerdo con la licencia Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), que permite a otros distribuir, mezclar, adaptar, desarrollar este trabajo sin fines comerciales y licenciar sus trabajos derivados en diferentes términos, siempre que el trabajo original se cite correctamente, se dé el crédito apropiado, se indique cualquier cambio realizado y el uso no sea comercial. Ver: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ .
